BỆNH WILSON

Bệnh Wilson là một rối loạn di truyền gen lặn, nhiễm sắc thể thường, trong đó có sự khiếm khuyết bài tiết đồng của đường mật dẫn đến sự tích tụ đồng, đặc biệt ở gan và não. Bệnh do đột biến gen ATP7B trên nhiễm sắc thể 13.

XÉT NGHIỆM

1.     Các xét nghiệm cấp:

-        Tổng phân tích tế bào máu ngoại vị

-        Thời gian PT

-        Ure, creatinin, bilirubin, GOT, GPT, Albumin, điện giải đồ, NH3 (nếu vàng da nhiều hoặc có dấu hiệu nghi ngờ bệnh não gan)

2.     Các xét nghiệm chẩn đoán xác định

-        Ceruloplasmin

-        Đồng huyết thanh, đồng niệu 24h

àƯớc tính nồng độ đồng không gắn cerulopasmin huyết thanh (đồng “tự do”):

Cu huyết thanh (μg/l) – Cu liên kết ceruloplasmin (μg/l)

(Cu liên kết ceruloplasmin (μg/l) được tính bằng 3.15×ceruloplasmin (mg/l);

quy đổi: 1 μmol/l đồng huyết thanh tương đương 63.5 μg/l)

-        Đồng nhu mô gan (chưa làm được)

-        Nghiệm pháp Coombs trực tiếp, gián tiếp; mảnh vỡ hồng cầu

-        Khám chuyên khoa Mắt: tìm dấu hiệu vòng Kayser-Fleischer (KF) và đục thủy tinh thể hướng dương (hiếm gặp)

-        Chụp MRI sọ não nếu có các triệu chứng thần kinh à phát hiện các bất thường về cấu trúc trong hạch nền

-        Sinh thiết gan: nếu lâm sàng và các xét nghiệm không xâm lấn không đủ chẩn đoán hoặc nghi ngờ các bệnh lí gan khác hoặc bệnh gan kết hợp

-        Xét nghiệm gen: phân tích phân tử gen ATP7B 

3.       Các xét nghiệm chẩn đoán biến chứng, tiên lượng (xem thêm bài xơ gan)

-        Siêu âm ổ bụng, nội soi dạ dày

-        AFP, ALP

-        Điện tâm đồ

-        Tổng phân tích nước tiểu

4.       Các xét nghiệm chẩn đoán phân biệt

-        HBsAg, HCV-Ab

-        HAV, HEV, CMV, HSV, EBV (IgM)

5.     Xét nghiệm theo dõi định kì: ít nhất 2 lần/năm (EASL)

-        Đồng huyết thanh, ceruloplasmin

-        Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, thời gian PT

-        Sinh hóa gan (Bilirubin, albumin, AST, ALT)

-        Tổng phân tích nước tiểu (cho các bệnh nhân điều trị chelator)

-        Đồng niệu 24h khi đang dùng thuốc và sau 2 ngày ngừng thuốc nên được đo ít nhất 1 lần/năm.

6.       Sàng lọc gia đình: sàng lọc người thân F1 của bệnh nhân mắc bệnh Wilson

-        Phân tích gen ATP7B tìm các đột biến

-        Đồng huyết thanh, ceruloplasmin, chức năng gan (AST, ALT, albumin, bilirubin, PT); đồng niệu 24h; tìm vòng Kayser ‐ Fleischer

ĐIỀU TRỊ

1.       Nguyên tắc

-        Điều trị suốt đời và không nên ngừng trừ khi ghép gan được thực hiện

-        Mục tiêu điều trị: cải thiện lâm sàng và sinh hóa, kịp thời xác định các tác dụng phụ của thuốc

-        Nên chia làm 2 giai đoạn: lấy bỏ đồng tích lũy ở mô và dự phòng tích lũy tái phát

2.       Điều trị cụ thể

2.1.  Điều trị đặc hiệu:

2.1.1.    Các chelator

Điều trị ban đầu với các bệnh nhân có triệu chứng nên dùng chelator

2.1.1.1.    D-penicillamine

-        Khả năng dung nạp D-penicillamine có thể được tăng cường bằng cách bắt đầu với liều tăng dần: 125 – 250 mg/ngày, tăng 250 mg mỗi 4 – 7 ngày, đến tối đa 1000 – 1500 mg/ngày, chia 2 – 4 lần (EASL 2012). (AASLD: khởi đầu 250 – 500 mg/ngày)

-        Liều duy trì: 750 – 1000 mg/ngày, chia 2 lần, 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau ăn (AASLD 2008)

Liều ở trẻ em 20 mg/kg/ngày (làm tròn đến 250 mg), chia 2 đến 3 lần

-        Bổ sung pyridoxine (Vitamin B6): 25 – 50 mg/ngày (do D-penicillamine có xu hướng ảnh hưởng đến hoạt động của pyridoxine)

2.1.1.2.    Trientine (Triethylene tetramine dihydrochloride / 2,2,2-tetramine)

-        Lựa chọn thay thế cho D-penicillamin cho những bệnh nhân không dung nạp

-        Liều thông thường: 900 – 2700 mg/ngày chia 2 – 3 lần, duy trì 900 – 1500 mg/ngày\

(AASLD: 750 – 1500 mg/ngày, duy trì 750 – 1000 mg/ngày)

Trẻ em: liều dựa trên cân nặng chưa được ước tính, nhưng thường dùng 20 mg/kg/ngày, làm tròn đến 250 mg gần nhất, chia 2 đến 3 lần (EASL)

(AASLD: 750 – 1500 mg/ngày, duy trì 750 – 1000 mg/ngày)

-        Nên dùng 1 giờ trước ăn hoặc 3 giờ sau ăn (AASLD: 2 giờ sau ăn)

-        Nên theo dõi thiếu hụt sắt do trientine cũng thải sắt. Bổ sung sắt nếu cần; nên bổ sung trong thời gian ngắn và uống sau khi dùng trientine ít nhất 2 giờ (tránh uống đồng thời vì phức hợp sắt trientine gây độc)

2.1.2.  Kẽm

-        Có thể được dùng như liệu pháp đầu tay với các trường hợp không có triệu chứng. Đơn trị liệu bằng kẽm có vẻ hiệu quả và an toàn trong bệnh Wilson thần kinh

-        Các muối kẽm khác nhau (sulphate, acetate, gluconate) được sử dụng. 

-        Liều khuyến cáo: 150 mg kẽm nguyên tố/ngày (trẻ em <50 kg: 75 mg; chưa xác định rõ liều với trẻ < 5 tuổi), chia 3 lần, 30 phút trước bữa ăn

(AASLD: uống cách xa bữa ăn và đồ uống ít nhất 1 giờ)

-        Nếu điều trị kẽm, nên theo dõi cẩn thận các transaminase. Nếu tăng transaminase, chuyển sang chelator.

2.1.3.  Điều trị khác

-        Nên tránh thực phẩm và nước uống có nồng độ đồng cao (các loại thủy sản có vỏ như sò, hến, tôm, cua…; các loại hạt, sô cô la, nấm, phủ tạng động vật), ít nhất là trong năm đầu

-        Ammonium tetrathiomolybdate: tạo phức hợp với đồng à ngăn cản sự hấp thụ trong ống tiêu hóa và làm cho đồng không có sẵn trong tuần hoàn để hấp thu vào tế bào, nhưng mới là liệu pháp thử nghiệm, chưa có sẵn trên thị trường.

-        Chất chống oxy hóa, chủ yếu là vitamin E, có thể có vai trò điều trị bổ trợ, nhưng không có nghiên cứu nghiêm ngặt nào được thực hiện. 

2.2.  Điều trị trong các tình huống lâm sàng cụ thể (AASLD 2008)

-      BN không có triệu chứng (được xác định qua sàng lọc gia đình): chelator hoặc kẽm

-      Điều trị duy trì: chelator với liều thấp hơn hoặc chuyển sang điều trị bằng kẽm.

-      Xơ gan mất bù: chelator kết hợp kẽm. Hai nhóm thuốc phải được chia theo thời gian trong ngày với 4 lần uống cách mỗi 5 – 6 giờ để tránh việc chelator liên kết với kẽm và có khả năng làm giảm hiệu quả điều trị

2.3.  Ghép gan: cần thiết cho BN xơ gan mất bù không đáp ứng với điều trị chelator hoặc suy gan cấp (khi điểm King sửa đổi ≥11)

2.4.  Thai kì

-        Tư vấn: khả năng tìm thấy một trẻ đồng hợp tử là 0,5%; cần phân tích haplotype của người chồng/vợ (tìm người mang 1gen bệnh)

-        Nồng độ đồng trong máu cần được tối ưu hóa trước khi mang thai

-        Điều trị nên được duy trì ngay cả trong thai kì nhưng nên giảm liều với các chelator.

Có một số lo ngại về khả năng ảnh hưởng thai nhi của thuốc nhưng các nguy cơ của việc dừng điều trị nặng nề hơn so với những người tiếp tục điều trị.

+      D-penicillamine: theo EASL nguy cơ gây quái thai cao nhất là trong 3 tháng đầu; do đó giảm liều trong 3 tháng đầu được khuyến cáo; sau đó tiếp tục điều trị liều thấp hơn có kiểm soát cho các quý tiếp theo. Một số chuyên gia khuyến cáo nên giảm xuống liều tối thiểu: ví dụ 300 – 600 mg/ngày trong 3 tháng cuối.

+      AASLD khuyến cáo giảm liều chelator đến mức tối thiểu có tác dụng, đặc biệt ở quý ba để vết thương mau lành nếu cần mổ lấy thai. Việc giảm liều có thể theo thứ tự: 25 – 50% liều trước thai kì.

-        Không khuyến cáo cho con bú khi đang dùng chelator.

-        Tránh thai: chưa có nghiên cứu chi tiết được thực hiện; nhưng hiện chỉ có thuốc diệt tinh trùng (spermicide), rào cản tránh tránh thai (bao cao su…) và các chế phẩm chỉ có progesterone mới có để được chỉ định một cách an toàn

3.     Theo dõi điều trị

Tần suất theo dõi tối thiểu 2 lần/năm, cần theo dõi thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu

-        D-penicillamine:

+      Mức độ thích đáng của điều trị: định lượng đồng niệu 24h (nồng độ cao nhất ngay sau khi bắt đầu, có thể >16 µmol/24h, hay 1000 µg/24h).

Với điều trị duy trì, đồng niệu nên trong khoảng 3 – 8 µmol/24h.

Sự bình thường hóa nồng độ ước tính của đồng không liên kết ceruloplasmin cũng cho thấy điều trị hiệu quả.

Ghi nhận hiệu quả điều trị: đồng niệu sau 2 ngày ngừng D-penicillamine nên ≤1.6 µmol/24h.

+      Đồng niệu > 1,6 μmol/24 giờ sau 2 ngày ngừng D-penicillamine có thể cho thấy BN không tuân thủ điều trị (nồng độ đồng không gắn ceruloplasmine thường tăng > 15 μg/dl ở những BN này)

-        Mức độ thích đáng của điều trị Trientine được theo dõi bằng đồng niệu 24 giờ (sau 2 ngày ngừng điều trị), và nống độ đồng không liên kết với ceruloplasmin. AASLD: đồng niệu nên trong khoảng 3 – 8 µmol/24h trong điều trị duy trì

-        Theo AASLD khi điều trị với chelator: đồng niệu < 200 μg/ngày (3,2 μmol/ngày) có thể cho thấy không tuân thủ điều trị hoặc điều trị quá mức. Nồng độ đồng không găn ceruloplasmine thấp (<5 μg/dl hoặc <50 μg/l) khi điều trị quá mức

-        EASL: Mức độ đầy đủ của điều trị bằng kẽm được đánh giá bằng cải thiện lâm sàng và sinh hóa và đồng niệu 24h nên <1,6 μmol khi điều trị ổn định. Nồng độ đồng không liên kết với ceruloplasmin sẽ giảm xuống khi điều trị hiệu quả

(AASLD nên < 75 μg (1,2 μmol)/24 giờ trong điều trị ổn định.

-        Xét nghiệm theo dõi tác dụng phụ của D-penicillamin:

+      Độc tính tủy xương: tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (có thể giảm BCTT, TC; thường trong 1-3 tuần đầu tiên): xét nghiệm hàng tháng trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng trong 9 tháng tiếp theo và 2 lần/năm về sau

+      Nhiễm độc thận: Protein niệu (thường trong 1-3 tuần đầu tiên), tế bào nước tiểu à ngừng thuốc ngay nếu có protein niệu hoặc xuất hiện các tế bào khác

PHỤ LỤC

Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh Wilson (AASLD 2008)

Bảng 2: Các xét nghiệm thường quy chẩn đoán bệnh Wilson (EASL 2012)

*: nồng độ đồng trong gan bình thường (<0.64-0.8 µmol/g trọng lượng khô) hầu như luôn loại trừ bệnh Wilson

Hình 1: Tiếp cận chẩn đoán bệnh Wilson ở bệnh nhân mắc bệnh gan không giải thích được. Xét nghiệm phân tử xác định tình trạng đồng hợp tử gồm có một đột biến hoặc hai đột biến ở phức hợp dị hợp tử. * đảm bảo đủ lượng nước tiểu khi thu thập. Chuyển đổi sang đơn vị SI: < 20mg/dl hoặc 0,2 g/l; Cu niệu 24h >40mg/ngày hoặc 0,6mmol/ngày. CPN: ceruloplasmin; KF:Kayser-Fleischer

Bảng 3. Hệ thống chấm điểm được phát triển tại Hội nghị quốc tế lần thứ 8 về bệnh Wilson, Leipzig 2001 (EASL 2012)

^* Nếu không có định lượng đồng trong gan

^** hoặc các bất thường điển hình ở não khi chụp cộng hưởng từ

ULN: giới hạn bình thường trên

Hình 2: Các thuật toán chẩn đoán cho bệnh Wilson dựa trên Điểm Leipzig (EASL 2012)

^* Ở trẻ em cut-off có thể được giảm xuống 0,64 µmol / 24h

Bảng 4: Chỉ số tiên lượng trong bệnh Wilson (được sửa đổi bởi Dhawan và cộng sự) (EASL 2012)

Ghi chú: giới hạn bình thường trên của AST là 20 U/l (tại King’s College)

Điểm ≥11 có liên quan đến xác suất tử vong cao nếu không ghép gan.

Nếu xét nghiệm phân tử có thể thực hiện được, lúc đó có nhiều chiến lược sàng lọc có hiệu quả. Nếu sàng lọc ban đầu bằng xét nghiệm máu và nước tiểu là bình thường, lúc đó cân nhắc lặp lại sàng lọc 2-5 năm.

Quy đổi sang đơn vị SI: CPN <20mg/dL hoặc 0,2g/L; Cu niệu 24h >40 microgram/ngày hoặc 0,6 micromol/ngày.

Xét nghiệm cơ bản = công thức máu, sinh hóa gan, INR, ceruloplasmin huyết thanh, bài tiết Cu niệu 24h; sinh thiết gan khi cần thiết, CPN: ceruloplasmin; KF: Kayser-Fleischer.

(Roberts, EA, Schilsky, ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47:2089.)

Hình 5: Sàng lọc bệnh Wilson (WD) ở anh chị em ruột hoặc con của bệnh nhân chẩn đoán WD.

Bảng 5. Liệu pháp dược lý cho bệnh Wilson

Tài liệu tham khảo

Tags